드럭스타그램 | 다케다제약 '오비주르(성분 서스옥토코그알파)'
돼지 혈액응고 8인자 유전자재조합제제 …자가 항체 회피 장점
현신영 강남세브란스병원 혈액내과 교수 미니 인터뷰
흔히 상처가 생기고일정 시간이 지나면 자연스레 출혈이 멎는다. 하지만 사설 바카라 환자들에게는 예외다. 이 과정에 관여하는 혈액응고인자가 결핍했거나 활성도가 부족하기 때문이다.
약 12개의 혈액응고인자 중 어떤 인자에 문제가 생겼는지, 선천적 혹은 후천적인지에 따라 사설 바카라의 종류는 세분화된다. 특히, 이 중에서도 그 치명성과 희귀성에 주목받는 질환이 있는데, 바로 '후천성 사설 바카라 A'다. 이 질환은 후천적으로 혈액응고 8인자에 대한 자가 면역 항체가 알 수 없는 이유로 생성돼 출혈 관련 합병증을 일으키는 질환이다.
X 염색체 돌연변이로 태어나자마자 혈액응고 8인자 활성도에 영향을 받는 선천성 사설 바카라 A 환자와 후천성 사설 바카라 A는 질환 양상이 다르다. 후천성 사설 바카라 A는 주로 65세 이상 고령에서 연간 100만 명 중 약 1명에게 발생하는 희귀 질환으로 알려져 있으며, 실제로 최근 10년간 약 50명의 국내 환자가 후천성 사설 바카라 A로 진단받은 것으로 나타났다. 선천성 사설 바카라 A 환자가 남아 5000 명 중 1명 꼴로 발생하는 것에 비하면, 상대적으로 적은 비중을 차지한다.
또, 사설 바카라 환자는 선천성 환자에 비해 더 빠르고 심각한 출혈이 야기된다는 점도 특징이다. 사설 바카라 환자 중 70~90%에서 중증이거나 생명을 위협하는 출혈이 발생하고, 중증 출혈은 주로 피하/피부(81%), 근육(45%), 위장관(23%) 등에 생기는 것으로 보고돼 있다.
더불어 사망률도 약 15~42%로 높은 편이다. 고령이나 기저 악성 종양을 동반한 경우에는 더 치명적일 수 있다.
특히, 후천성 사설 바카라 A의 무서운 점은 갑작스럽게 발현된다는 점이다. 선천성 환자의 경우 체내 혈액응고 8인자의 농도만으로도 질환 중증도를 판단할 수 있는 반면, 후천성 환자는 이를 판단하기 어렵다. 이에 출혈 증상 후에도 진단까지 평균 3일가량 소요되기도 하고, 약 33.5%의 환자가 진단 지연을 겪는 것으로 나타났다.
후천성 혈우병 A의 사설 바카라는 세 가지 목표에 주안점을 둔다. ①출혈 조절/예방 ②면역억제사설 바카라를 통한 혈액응고 8인자 자가 항체 제거 ③동반질환 확인 시 기저 질환 사설 바카라 등이 바로 그것이다.
이 중에서 후천성 혈우병의 근본적인 사설 바카라는 자가 항체 제거를 통해 이뤄지는데, 그 과정에서 발생할 수 있는 출혈을 예방하는 것이 필수적이다.
자가 항체로 인해 혈액응고 8인자를 직접 제공해도 중화돼 유효한 활성을 띄지 못하기 때문에, 과거에는 우회인자를 활용을 주로 사용해왔다. 다만, 이 사설 바카라법은 환자의 8인자 활성을 모니터링하기 어려워 환자에게 맞는 투여용량을 설정하기 어렵고, 동맥이나 정맥의 혈전증 유발 가능성이 단점으로 제기돼 왔다.
이런 상황 속에서 작년 3월 한국다케다제약이 개발한 혈액응고 8인자 사설 바카라제 ‘오비주르(성분 서스옥토코그알파)’가 국내 허가됐다. 오비주르는 기존 우회인자와 다르게 체내 항체에 반응하지 않고 직접 혈액응고 8인자를 보충해줄 수 있는 유전자 재조합 제제다.
히트뉴스는 후천성 혈우병 A 환자를 위한 혈액응고 8인자 사설 바카라제 '오비주르'가 가진 국내 허가 사항부터 그 근거가 되는 주요 임상 결과 그리고 임상 현장의 목소리까지 '드럭스타그램(Drug-stagram)'으로 담아봤다.
인간과 유사한 유전자재조합 돼지 혈액응고 8인자 '오비주르',
자가 항체 회피 가능해 투여 효과 모니터링 가능
오비주르는 '성인 후천성 혈우병 A 환자의 출혈 사설 바카라'목적으로 사용할 수 있도록 작년 3월 20일 허가됐으며, 지난 2월부터는 △항체 역가 5BU(Bethesda Unit) 초과 △항체 역가 5BU 이하 환자가 혈액응고인자 고용량 투여 후에도 반응이 없는 경우 △최근 항체 역가 5BU 이하 환자가 혈액응고인자 고용량 투여 후에도 반응이 없어 오비주르에 효과가 있었던 경우 건강보험이 적용됐다.
이 사설 바카라제는 현재까지 국내에 허가된 유일한 혈액응고 8인자 제제로, 인간과 유사한 돼지 혈액응고 8인자의 'B-도메인'부분을 제거해 만든 유전자 재조합제제(rpFⅧ)다. 이를 통해 자가 항체를 회피하면서 혈액응고에 작용할 수 있는 혈액응고 8인자를 보충하는 것이다.
또 다른 장점으로는 혈액응고 8인자 수치를 모니터링해 환자 개별 맞춤 용량 사설 바카라가 가능하다는 점을 꼽을 수 있다. 즉, 개인마다 투여 효과를 즉시 모니터링 할 수 있어 과다 복용 위험이 감소되고, 적절한 투여량을 확인할 수 있다는 것이다. 이는 기존 우회인자 사설 바카라법의 혈전증 발생 위험을 낮추고, 암 발생 등 동반 질환자를 관리함에 있어 용이하게 작용할 수 있다.
2/3상 결과, 오비주르 첫 투여 후 24시간 시점
100% 환자서 출혈 제어 긍정적 반응 확인
오비주르의 유효성 및 안전성은 심각한 출혈을 앓고 있는 후천성 혈우병 A 환자 28명을 대상으로 중대한 출혈 사건 발생 시 사설 바카라에 대해 평가한 전향적, 오픈라벨 2/3상 임상연구를 통해 입증됐다.
환자들은 2~3시간마다 임상적 개선 및 혈액응고 인자 수준을 평가받았으며, 일차유효성평가변수로 '사설 바카라 시작 후 첫 24시간 시점에 오비주르에 긍정적인 반응(Positive response)을보인 환자 비율'이 설정됐다. 여기서 긍정적인 반응은 △출혈이 중단되거나 감소되고 △임상적 제어, 안정 혹은 개선이 있거나 △출혈의 다른 이유가 있는 경우 △혈액응고 8인자 활성이 20% 이상으로 나타나는 경우로 정의됐다.
연구 결과, 오비주르 투여 후 첫 24시간 시점에서 긍정적인 반응율은 100%로 나타났다(28/28명). 아울러 16시간 시점에는 100%(18명/18명), 8시간 시점에는 95%(19명/20명)의 유의미한 결과를 보였다.
연구진은 최종 투약 시점(투약 후 2주 이내)에서 사설 바카라 성공률(투약 중단/용량 감량/투여 빈도 감소)은 1차 사설 바카라로 오비주르를 투여한 경우 94%(16명/17명)에 달했다고 보고했다. 또, 오비주르와 관련된 혈전증(thrombosis), 심근경색(Myocardial infarction), 뇌경색(cerebral infarction), 알레르기 반응, 혈소판 증가증 등 심각한 이상반응은 보고되지 않았다.
미니 인터뷰현신영 강남세브란스병원 혈액내과 교수
"'환자 맞춤 사설 바카라'에 적합, 안전한 사설 바카라 가능해"
진료분야
악성림프종, 다발골수종, 백혈병, 빈혈, 혈소판 감소, 출혈 질환
주요 경력 사항
ㆍ現 강남세브란스병원 혈액내과 임상부교수
ㆍ現 대한혈액학회
ㆍ現 대한혈전지혈학회
ㆍ現 대한조혈모세포이식학회
사설 바카라은 공통적으로 출혈이 발생한다는 특징이 있습니다.
후천성 사설 바카라 A를의심할 만한 증상은 무엇이 있을까요?
"후천성 사설 바카라 A로 인한 출혈의 가장 흔한 형태는 피하 출혈, 근육 내 출혈, 그리고 위장관 출혈입니다.
피하 출혈은 자반증으로 나타나는데, 동전 크기도 있고 심할 경우 손바닥보다 큰 크기의 짙고 빨간 멍을 육안으로 확인할 수 있습니다. 근육 내 출혈의 경우 어깨나 허벅지 같은 특정 근육 부위에서 출혈이 발생하면 해당 부위가 통증을 동반하며 부풀어 오르는 현상이 관찰될 수 있으나, 겉으로 보기에 별다른 색 변화는 없을 수 있어 주의가 필요합니다. 이 밖에도 위장관 출혈이 발생하면 혈변이나 토혈이 나타날 수 있습니다.
또, 중증 출혈의 경우 발생 초기에 올바른 사설 바카라가 이뤄지지 않으면 심각한 경우 사망으로 이어질 수 있어 관심이 필요합니다"
사망률이 높은 질환인 만큼 빠른 진단이 중요할 것 같습니다.
진단 과정은 어떻게 이뤄지나요?
"후천성 사설 바카라 A의 진단은 대개 환자가 출혈 증상을 겪고 응급실이나 외래 진료과에 내원하면서 시작됩니다. 후천성 사설 바카라 A가 의심되면 8번 혈액응고인자에 대한 항체 검사를 실시하며, 해당 검사의 결과에 따라 확진 됩니다.
후천성 사설 바카라 A 환자들의 어려움 중 하나는 진단까지 상대적으로 오랜 시간이 소요된다는 것입니다. 이로 인해 생명을 위협받기도 합니다.
실제로 중환자실에서 출혈 증상에 대한 처치만 받다가 나중에야 후천성 사설 바카라을 진단받는 경우도 있습니다. 또, 워낙 드문 희귀질환이기에 전국적으로 직접 검사를 수행하는 기관이 많지 않아, 외부에 검사를 의뢰하고 검사 결과를 받는 데에도 시간이 소요됩니다. 출혈 발생 후 적절한 진단을 받기까지는 평균적으로 15일 정도 소요되며, 적절한 의료 기관을 즉시 찾지 못하는 경우 진단이 더욱 지연될 수 있습니다."
후천성 혈우병 A의 사설 바카라에서
출혈방지와 자가항체제거가 중요할 것 같습니다.
"맞습니다. 후천성 혈우병 환자의 사설 바카라 방법은 크게 두 가지로 나눌 수 있습니다.
첫 번째로, 지혈 사설 바카라 측면에서는 기존에 8번 응고인자의 결핍을 우회하는 응고 인자 사설 바카라가 있습니다. 통상 건강한 사람의 8번 응고인자 적정 활성도는 100%입니다. 이를 기준으로 혈우병 환자의 혈액 응고인자 활성도를 비교하는데, 혈우병을 진단 받은 환자들은 대부분 1~2%의 매우 낮은 수치를 보입니다. 사설 바카라 목표는 혈우병 환자의 응고인자 활성도를 100% 전후 수준으로 조정하는 데 있습니다.
지혈이 완료되면 해당 약물의 투여는 중단됩니다. 약물을 투여하는 초기 5일에서 10일의 기간 동안, 환자 상태나 모니터링 결과에 따라 하루에 몇 번 투여할지 결정하며, 투약 횟수와 용량은 환자의 체중이나 상태에 따라 달라질 수 있습니다. 대부분 정맥주사로 투여되며, 용량이 적은 편이어서 보통 투여 시간이 몇 분 이내로 짧습니다.
두 번째로, 정상적인 지혈 기능 회복을 위한 면역 억제 사설 바카라(IST)의 경우 초기 4주에서 6주 동안 고용량의 스테로이드를 사용하는 것이 일반적입니다. 이 기간 동안 자가면역 항체의 수치를 조절하여 항체 역가를 확인합니다. 그러나 일부 항체 역가가 높은 환자의 경우 스테로이드만으로 사설 바카라했을 때 2~3개월 이내에 재발할 수 있기 때문에, 다른 면역 억제제인 사이클로포스파마이드(Cyclophosphamide)나 항암제인 리툭시맙(Rituximab)을 병행해 사용하기도 합니다.
초기 출혈은 대개 2주 이내에 해결되지만, 항체를 완전히 제거하는 데에는 평균적으로 20~30일이 소요되고 일부 환자에서는 6개월이 지나도 항체가 남아 있는 경우가 있습니다."
지난 2월부터 오비주르가 급여 등재됐습니다.
후천성 혈우병 A 사설 바카라 환경의 변화를 체감하시나요?
"그렇습니다. 오비주르주 등장 전에는 지혈 사설 바카라를 위한 옵션이 매우 제한적이었습니다. 기존 우회인자 약제들이 있기는 했지만 우회인자 약제 사용으로 인해 발생할 수 있는 혈전증 등 문제들을 극복할 새로운 사설 바카라 옵션이 필요했습니다.
오비주르주는 이러한 미충족 수요를 해결하는 새로운 사설 바카라제로, 우회인자 약제와는 다른 기전으로 작용하여 8번 응고인자를 직접적으로 대체할 수 있습니다. 이를 통해 의료진은 고령 환자 및 혈전증 발생 위험이 높은 환자의 체내 8번 응고 인자 활성도를 모니터링하며 적절한 수준으로 유지할 수 있게 됐습니다.
이는 특히 혈액응고 8번 인자에 대한 자가항체 역가가 높은 환자들에서도 중요한 의미를 가집니다. 항체 역가가 낮은 환자부터 높은 환자까지 폭 넓게, 중증 출혈이 있는 경우에도 쓸 수 있어, 환자에 따라 적절한 사설 바카라 선택지를 더 넓혔다는 측면에서 의미가 있습니다."
오비주르주 사용 시 주의해야 할 점이 있을까요?
"오비주르주 사용에 있어 특별히 걱정해야 할 부분은 없어 보입니다. 미국이나 유럽에서는 2010년대 중반부터 이미 오비주르가 널리 사용돼 왔습니다. 그 동안 특별히 보고된 안전성에 대한 우려는 없는 것으로 알고 있습니다. 오히려 응고인자 활성도 모니터링이 가능한 사설 바카라옵션인 만큼 환자분들 입장에서 안전하게 사용을 고려해 볼 수 있는 약제인 것 같습니다."
후천성 혈우병 A 사설 바카라 환경 개선을 위한 제언이 있다면요?
"후천성 혈우병A의 사설 바카라에 사용되는 고가의 약제에 대한 경제적 부담을 완화하는 방안에 대한 고민이 필요합니다. 현재 임상현장의 의료진조차 고가의 약물 처방에 주저하며, 환자들 역시 사설 바카라비용으로 인해 큰 경제적 부담을 느끼고 있습니다.
건강보험의 본인 부담 상한제와 같은 제도가 있음에도 불구하고, 이 제도의 존재와 활용 방법이 충분히 알려져 있지 않아 약제 사용이 제한적입니다. 따라서 희귀난치 질환에 대한 재정 지원과 관련해 명확한 지침 제공이 필요합니다."
국내 후천성 사설 바카라 A 환자들에게 응원의 말씀 부탁드립니다.
"그 동안 국내 후천성 혈우병 A 환자분들은 반복되는 출혈과 재발로 인해 많은 어려움을 겪어왔습니다. 하지만, 이제 1차 사설 바카라부터 여러 사설 바카라 옵션을 가지고 적극적으로 본인의 응고인자 활성도를 모니터링하며 맞춤형 사설 바카라를 받을 수 있게 됐습니다. 기대와 희망을 가지고 사설 바카라를 진행해 나가신다면, 향후 삶의 질이 개선될 수 있을 것이라 전망합니다."