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배진건(이노큐어 테라퓨틱스, 수석부사장)

캘리포니아 대학교 데이비스 캠퍼스(University of California, Davis) 연구진이 'Nature' 자매지 [Communications Biology volume 7, Article number: 195 (2024)]에 발표한 새로운 연구에 따르면 키토제닉 다이어트(Ketogenic Diet, 하이 로우 토토 사이트)가 쥐의 알츠하이머 관련 기억 상실의 초기 단계를 상당히 지연시키는 것으로 나타났다. 이러한 초기 기억 상실은 본격적인 알츠하이머병 이전에 발생한 인간의 경도 인지 장애와 비슷하다.
하이 로우 토토 사이트는 탄수화물을 아주 낮은 수준(20g 미만)으로 제한하는 저탄수화물 고지방(LCHF; Low Carb, High Fat) 식이요법으로, 몸을 '키토시스(Ketosis)'라는 상태에 머무르게 한다. '저탄고지'로 탄수화물 섭취를 낮추고 많은 양의 지방과 적당한 양의 단백질을 섭취하면 탄수화물이 아닌 지방을 몸의 연료로 사용해 대사물질로 Ketone과 키톤산(Ketoacids)을 생산해낸다[그림1].
![[그림 1: 저탄수화물 고지방 섭취의 하이 로우 토토 사이트를 진행하면 ketogenesis가 일어나 키톤(Ketones)과 키톤산(Ketoacids)을 생산한다. Beta-hydroxybutyrate가 총 ketone의 ~78%이다.]](https://cdn.hitnews.co.kr/news/photo/202404/53642_71297_1141.jpg)
이 상태를 '키토시스'라고 부른다. 키토시스 상태에서는 몸의 컨디션이 급격히 왔다 갔다 하거나 배가 엄청나게 고파지는 일이 없게 된다. 비밀은 지방은 탄수화물처럼 쉽게 연소하지 않는다는 데 있다. 지방을 에너지원으로 끊임없이 연소시키면서, 식탐과 식욕 또한 줄어들기 때문에 키토제닉 다이어트는 그 자체로 놀라운 체중 변화를 가져온다. 특히 인슐린의 저하로 체중감량과 폭식증 치료에 큰 효과가 있다.
'저탄고지 식단'인 키토제닉 다이어트(하이 로우 토토 사이트)를 따르면서 체험할 수 있는 부작용 중 일부는 나른함, 두통, 설사, 구토 등이다. 특히 식단 초기에 이러한 증상이 나타날 수 있으며, 이를 '케토 플루'라고 부른다.
하이 로우 토토 사이트는 또한 간질이나 치매 등 신경성질환에 효과가 있다고 잘 알려져 있다. 하이 로우 토토 사이트는 1921년부터 인간의 간질 발작을 억제하기 위해 사용되어 왔으며 메커니즘은 알려져 있지 않지만 청소년 재발성 발작에 대한 선택 치료법으로 여전히 사용되고 있다.
최근 뇌 안의 염증과 알츠하이머성 치매나 파킨슨 병과의 상관관계에 대한 과학적인 연구 결과들이 많이 보고되고 있다. 이러한 결과들을 볼 때, 하이 로우 토토 사이트와 뇌 안의 염증과의 연관성을 연구해 볼 가치를 충분히 지니고 있다.
쥐를 실험모델로 쓴 여러 연구에서 하이 로우 토토 사이트와 칼로리 제한(calorie restriction)이 염증을 감소시킨다는 것과 뇌 손상후 회복이 빨리 되는 것, 심지어 수명 연장까지 실험적으로 관찰할 수 있었다. 하지만, 이런 하이 로우 토토 사이트의 유익한 점을 사람에게서 증명하는 것은 쉽지 않다. 사람에게서는 키토제닉 상태를 오래도록 지속하기가 힘들기 때문이다.
데이비스 연구팀은 마우스 알츠하이머병(AD) 모델 APP/PS1에서 7개월 동안 하이 로우 토토 사이트 대 대조 식단(CD)을 테스트했다. 하이 로우 토토 사이트는 아밀로이드-β(Aβ) 수준을 변경하지 않고 LTP(장기 강화)를 야생형 수준(wild type)으로 크게 구출했다.
하이 로우 토토 사이트의 '중추적인 역할자'는 하이 로우 토토 사이트 대 CD 마우스에서 수치가 크게 증가한 BHB로 추측되며, BHB 자체는 APP/PS1 해마에서 LTP를 크게 구출했다. 하이 로우 토토 사이트의 RNAseq에 의해 뇌에서 유도된 6가지 가장 중요한 경로는 모두 시냅스 가소성과 관련이 있다.
하이 로우 토토 사이트와 BHB는 알츠하이머병 쥐 모델의 장기 강화 효과 저하를 방지하고 시냅스 가소성 경로 효소를 자극하는 것을 발견하였다. 하이 로우 토토 사이트는 나이든 C57BL/6 마우스의 기억력과 수명을 향상시킨다. 하이 로우 토토 사이트는 숫컷과 암컷 모두에서 시냅스 가소성 효소인 p-ERK와 p-CREB, 그리고 APP/PS1 암컷에서는 뇌 유래 신경 영양 인자(BDNF)의 상당한 증가를 유도했다.
연구팀은 BHB의 시냅스 가소성 향상을 통해 하이 로우 토토 사이트가 LTP를 구출할 것을 제안한다. LTP는 인간 AD의 경도 인지 장애(MCI)에 속한다. 하이 로우 토토 사이트와 BHB는 각각 승인된 식이요법 및 보충제이기 때문에 알츠하이머병의 MCI 단계와 치료학적으로나 번역적으로 가장 관련이 있을 수 있다.

알츠하이머병을 늦추다
데이비스 연구팀은 후속 연구에서는 Beta-hydroxybutyrate(BHB)라는 물질이 초기 하이 로우 토토 사이트력 감퇴를 예방하는 데 중추적인 역할을 하는 것을 발견했다. BHB는 놀랍게도 케톤 생성 식단에서는 거의 7배 증가한다.
UC 데이비스 수의과대학의 생화학자이자 약리학자인 공동 교신저자 Gino Cortopassi는 "이 데이터는 일반적으로 케톤 생성 식단, 특히 BHB가 경미한 인지 장애를 지연시키고 본격적인 알츠하이머병을 지연시킬 수 있다는 생각을 뒷받침한다"라고 말했다. 물론 데이터는 이물질이 알츠하이머병을 완전히 제거한다는 생각을 분명히 뒷받침하지 않는다.
과학자들은 쥐에게 7개월 동안 하이 로우 토토 사이트의 이점을 시뮬레이션할 수 있을 만큼 충분한 BHB를 투여했다. "우리는 뇌의 모든 신경 세포를 연결하는 작은 구조인 시냅스의 기능을 향상시키는 BHB의 놀라운 능력을 관찰했다. 신경 세포가 더 잘 연결되면 경도 인지 장애의 기억 문제가 개선된다."라고 공동 교신저자이자 마에자와 이즈미(Izumi Maezawa) 교수가 말했다.
Cortopassi는 BHB가 인간을 위한 보충제로도 이용 가능하다고 언급했다. 그는 BHB 보충제가 쥐의 하이 로우 토토 사이트력을 지원할 가능성이 있지만 아직까지 입증되지 않았다고 말했다.
사람의 하이 로우 토토 사이트에서 BHB 수준은 어느정도가 상한선일까? 영양 케토시스의 BHB 범위는 0.5~3.0mmol/L이고 때로는 약간 더 높은 것으로 제안되었다. 하지만 인간의 경우 상한선은 몇 주 동안 금식한 후에 도달 하는 6~7mmol/L로 보고되었다.
기타 인지 개선
연구자들은 케토제닉 다이어트 쥐가 기억 형성과 관련된 생화학적 경로에서 상당한 증가를 보였다는 것을 발견했다. 하이 로우 토토 사이트는 또한 남성보다 여성에게 더 많은 이점을 주는 것으로 보였고 여성의 BHB 수준도 높아졌다.
Cortopassi는 "이러한 결과가 인간에게 적용된다면 여성, 특히 ApoE4 유전자 변이를 보유한 여성은 알츠하이머병에 걸릴 위험이 상당히 높기 때문에 흥미로울 수 있다"라고 말했다.
연구팀은 건강한 노화에 대한 잠재적 영향에 대해 낙관하고 있으며 향후 연구를 통해 이 주제를 더 깊이 연구할 계획이다.
필자는 심심풀이로 '영양보충제 BHB'를 검색하여 보았다. 예상대로 많은 제품들이 존재한다. 구입할 것인가는 선택이다.
![[그림 2: 시냅스 가소성을 지원하는 경로의 생화학적 모델. 글루타메이트 수용체(AMPA 및 NMDA), 세포내 Ca2+ 및 TrkB 활성은 ERK와 CaMKII의 인산화를 자극하고, 이는 이후 CREB의 인산화를 향상시킨다. CREB의 활성화는 유전자를 조절한다. BDNF를 포함한 장기 기억 형성에 필요한 발현이다. 하이 로우 토토 사이트은 ERK/CREB 경로의 인산화를 증가시킨다. BDNF 생산 및 시냅스 가소성을 증가시킨다.]](https://cdn.hitnews.co.kr/news/photo/202404/53642_71298_1220.jpg)
참고문헌
"Ketogenic diet and BHB rescue the fall of long-term potentiation in an Alzheimer’s mouse model and stimulates synaptic plasticity pathway enzymes", Communications Biology volume 7, Article number: 195 (2024)
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