히트바카라 전부

중고등학교 동창이자 절친인 O목사의 아내에게 고민이 생겼다. 친구의 아내는 의료계에 종사하는 은퇴 교수이기에 호기심 천국으로 뇌 양전자방출단층촬영(Positron Emission Tomography, PET)을 찍었는데 베타바카라 전부 단백질(beta-amyloid, Aβ)이 상당히 뭉쳐있는 것을 발견하였던 것이다. 설문을 통한 고전적인 알츠하이머병(AD) 신경심리기능검사도 하였지만 경도인지장애(Mild Cognitive Impairment, MCI) 단계는 아니었다. 그래도 Aβ로 형성된 바카라 전부반(amyloid plqaue)을 머리에 두고 살아가는 것에 친구의 부인은 고민했다.

마침 도나네맙이 초기 알츠하이머병 환자를 대상으로 진행한 임상 2상에서 바카라 전부 플라크의 감소와 인지기능 저하를 막아 준다는 결과를 Ely Lily가 발표했다. 도나네맙의 임상 3상이 대한민국에서도 결정되어 친구의 아내는 임상시험에 들어가고 싶어했다. 그 임상 연구를 주도하는 선생님을 필자가 개인적으로 여러번 만났기에 부탁을 하였고, 다행히 환자 선정 조건에도 맞았기에 2023년 임상 대상자가 되었다.

지난해 7월 O목사는 아내가 1년 동안 도나네맙으로 치료를 받았는데, 담당의사가 바카라 전부 PET 스캔이 음성이라고 판정을 하여 부부가 기뻐하고 있다고 소식을 전해주었다. Case1이지만 별 부작용 없이 한달에 한번 도나네맙을 투여받은 결과이다. 머리에 두고 살던 Aβ 플라크를 제거하고 살아가는 것만도 기쁨이 된 것이다.

지금까지 Aβ를 겨냥하는 항체들이 오랫동안 수모를 겪는 임상실패의 이유는 물론 결정적인 이유는 기억력 감퇴에 현저한 효과를 측정하기 어려웠기 때문이다. 항체 자체가 뇌에 들어가 생기는 독성으로 인한 뇌출혈이나 뇌가 붓는 현상(brain swelling)으로 심지어 사망에 이르는 부작용도 나타났다. 바카라 전부 관련영상 이상부종(ARIA-E)은 바카라 전부 항체의 문제점으로 지적 받았다.

FDA의 허가를 받은 아두카누맙과 도나네맙은 같은 단항체(Monoclonal Ab)이지만 무엇이 다른가? 같은 Aβ 항체라고 해도 Aβ의 어떤 부분(epitope)을 타깃을 하는가 가 중요한 요소이다.

Aβ의 N-터미널 2번째 아미노산과 3번째 아미노산 사이가 잘라지면 새로운 N-터미널의 글루타민산이 글루타미닐 사이클레이즈(glutaminyl cyclase)효소에 의해 변형된다. 이 변형된 N3pG바카라 전부베타(N3pG-Aβ)는 강한 접착력으로 인해 바카라 전부 플라크를 형성하는 씨앗으로 알려졌다. 이 물질은 신경독성을 띠고 있어 알츠하이머병의 주요 발병 원인으로 지목됐다. 변형된 베타바카라 전부(pyroGlu-Aβ)를 에피토프로 사용한 항체가 바로 도나네맙이다.

드디어 릴리의 도나네맙이 2024년 7월 2일 FDA 승인을 얻으면서 거의 일년 먼저 승인을 받은 에자이와 바이오젠이 공동 개발한 '레켐비'와 경쟁이 치열해졌다. '키순라'(Kisunla)라는 상표명의 도나네맙은 2주마다 투여해야 하는 레켐비와 달리 한 달에 한 번 투여해도 된다는 장점을 가졌다. 알츠하이머병 초기 환자를 대상으로 진행된 임상 3상 시험에서 위약보다 인지능력 저하를 35% 늦추는 것으로 나타났다.

질병 초기 단계부터 바카라 전부 항체 요법을 시작하는 것이 매우 중요하지만 문제는 약값이다. 어느 전문가 교수님의 표현처럼 공양미 300석으로 자식들이 효도할 수가 없다. 언제 투여를 중단해야 하는가? 환자가 중등도 치매 단계로 진행될 때이다. 여러 항체 프로그램에서 축적된 증거에 따르면 피질 타우 병리학(Cortical tau pathology)이 시작되면 바카라 전부 면역 요법은 별 효과가 없다. 그러나 중단하기 전에는 레카네맙을 계속 투여받는 것이 유리하다.

바카라 전부를 타깃하는 항체가 뇌에 더 많은 양이 도달하기 위하여 BBB통과를 위한 트렌스페린 수용체(Transferrin receptor, TfR)나 대한민국 에이비엘바이오처럼 IGF1R을 적용한다. 글로벌사 제넨텍이 자사 Aβ항체 gantenerumab에 TfR(Brainshuttle™ module)을 붙인 이중항체, trontinemab을 만들었다. 2023년 발표된 논문에 의하면 원숭이 뇌에 들어간 양(brain exposure)이 4–18-fold 증가한다고 기술하고 있다.

도나네맙에 BBB통과를 위한 TfR이나 IGF1R을 더한 이중항체가 가장 바람직할 타깃이라 판단된다. 이런 항체가 인지능력 저하를 도나네맙보다 더 강하게 막으면서 기억력 감퇴에서도 긍정적인 효과를 측정할 수 있기를 바란다. Aβ 플라크를 제거하고 기억력이 유지되며 살아가는 기쁨을 맛보는 세상이 오기를 바란다.