카지노 입플

항체-약물 접합체(카지노 입플) 시장이 빠르게 성장하면서, 글로벌 제약·바이오 기업들이 앞다퉈 카지노 입플 개발에 뛰어들고 있다. 카지노 입플는 표적 항체에 암세포를 사멸시키는 약물인 페이로드(payload)를 링커(linker)를 통해 결합한 형태로, 암세포 내로 침투한 후 약물을 방출해 항암 효과를 발휘하는 기전이다.

그러나 이러한 기술이 완벽한 것은 아니다. 페이로드가 암세포에 도달하기 전 조기에 방출될 위험성(off-target effect)과 내재화 과정(internalization)의 효율성 등 여러 변수가 작용해 부작용과 효능 차이를 초래할 수 있다. 카지노 입플 개발에 있어 어떤 표적을 선택하는지가 항암 효과를 결정짓는 핵심 요소라는 점도 연구자들이 끊임없이 고민하는 부분이다.

이처럼 카지노 입플 개발에는 다층적인 고려가 필요하며, 이를 극복하기 위한 최신 전략과 인사이트를 공유하는 자리가 마련됐다. ABL바이오는 14일 서울 JW 메리어트 호텔에서 '카지노 입플 심포지엄'을 개최하고, 세계적인 전문가들을 초청해 최신 연구 동향을 논의하는 시간을 가졌다.

이상훈 에이비엘바이오 대표는 "카지노 입플 기술은 지속적인 혁신이 요구되는 분야이며, 이번 심포지엄이 국내 카지노 입플 개발 기업들에게 실질적인 도움이 되길 바란다"고 말했다. 그는 "각 분야 전문가들의 경험과 지식이 공유됨으로써, 국내 연구자들이 카지노 입플 개발 과정에서 새로운 터닝포인트를 맞이할 수 있기를 기대한다"고 덧붙였다.

이번 심포지엄에서는 항체-약물 접합체(카지노 입플, Antibody-Drug Conjugates) 개발 과정에서 반드시 고려해야 할 핵심 요소들이 집중적으로 논의됐다. 엽산 수용체 알파(FRα) 표적 카지노 입플인 '엘라히어(Elahere)'를 개발한 이뮤노젠(Immunogen) 출신의 패트릭 즈와이들러-맥케이(Patrick Zweidler-McKay) 박사는 ‘Lesson Learned - 카지노 입플 Clinical Development’라는 주제로 발표를 진행하며, 카지노 입플의 발전 과정과 임상적 도전 과제, 그리고 성공적인 개발을 위한 필수 전략들을 공유했다.

그는 카지노 입플 개발이 단순한 기술적 혁신이 아니라, 오랜 시행착오 끝에 발전해 온 분야라고 강조했다. 그는 "카지노 입플 개발에서 가장 중요한 요소는 타깃 선택 링커 및 페이로드의 최적화, 그리고 임상 적용 단계 과정에서의 독성 관리가 중요하다”고 말했다. 그는 특히 카지노 입플의 성공이 단순히 한 가지 요소가 아니라, "항체, 링커, 페이로드의 세 가지 요소가 유기적으로 결합되어 최적의 조합을 이루는 것이 중요하다"고 설명했다.

타깃 선택은 카지노 입플 개발의 핵심적인 첫 단계다. 그는 "내부화(internalization) 능력이 뛰어난 타깃을 선정하는 것이 치료 효과를 극대화하는 핵심 전략"이라며, "기존 검증된 타깃을 활용하는 것이 가장 안전한 접근법이지만, 새로운 타깃을 탐색할 경우 내부화뿐만 아니라 종양 특이성, 정상 조직과의 차별성 등을 신중히 고려해야 한다"고 말했다. 그는 특히 "고형암에서는 타깃 단백질의 발현이 이질적(heterogeneous)인 경우가 많아, 한 가지 타깃만으로는 충분한 치료 효과를 거두기 어려울 수 있다"며, 이를 해결하기 위한 방법으로 "두 가지 이상의 타깃을 동시에 겨냥하는 bispecific 카지노 입플 접근법도 고려해볼 수 있다"고 덧붙였다.

링커와 페이로드 선택도 카지노 입플의 성능을 결정하는 중요한 요소다. 그는 "링커는 페이로드를 안정적으로 운반하면서도 종양 내에서 적절히 방출될 수 있어야 한다. 너무 안정적이면 페이로드가 제대로 작용하지 못하고, 반대로 너무 불안정하면 정상 조직에 영향을 미칠 위험이 있다"고 설명했다. 최근에는 기존 성공 사례가 있는 페이로드(AE, TOP1 억제제 등)를 활용하는 것이 일반적이며, "이중 또는 삼중 페이로드를 적용하는 방법도 연구되고 있다"고 덧붙였다. 그러나 그는 "새로운 페이로드를 적용할 경우, 독성 문제를 철저히 검토해야 한다"고 강조했다.

임상 개발 과정에서 치료 창(therapeutic window)이 예상보다 좁다는 점도 중요한 도전 과제로 언급됐다. 그는 "카지노 입플의 이상적인 목표는 특정 암세포만을 표적화하여 독성을 낮추는 것이지만, 실제 임상에서는 전신 독성(systemic toxicity)이 여전히 큰 문제"라며, "이를 해결하지 못하면 임상 시험이 실패할 가능성이 높다"고 설명했다. 따라서 "바이오마커 기반 환자 선별 전략을 반드시 적용해야 하며, 특정 바이오마커를 통해 치료 반응이 높은 환자군을 신중하게 선별하는 것이 필수적"이라고 말했다. 또한 "초기 임상에서 단독요법(monotherapy)보다 조기에 병용요법(combination therapy)을 도입하는 것이 더 효과적인 접근이 될 수 있다"고 조언했다.

그는 '미르베투시맙(Mirvetuximab)' 사례를 통해 카지노 입플 개발 과정에서 타깃 선정과 임상 전략이 얼마나 중요한지를 강조했다. Mirvetuximab은 Folate Receptor Alpha(FOLR1)를 타깃으로 한 카지노 입플로, cleavable 링커와 DM4 페이로드를 적용하여 난소암 및 특정 고형암 치료제로 개발되었다. 그는 "초기 임상에서는 다양한 발현 수준의 환자를 포함했지만, 중등도 발현(medium expression) 환자군에서는 화학요법 대비 우월한 치료 효과를 입증하지 못하면서 3상 임상에서 실패를 경험했다"고 설명했다. 이후 "고발현(high expression) 환자군으로 초점을 맞춘 재설계 임상에서 성공적인 결과를 도출하며, 카지노 입플 개발에서 환자 선별 전략이 필수적이라는 점을 입증했다"고 밝혔다.

이 사례를 통해 그는 "카지노 입플 개발 초기부터 바이오마커 기반 환자 선별을 철저히 계획하는 것이 중요하다. 치료 효과가 높은 집단을 우선적으로 설정하고, 점진적으로 적용 대상을 확장하는 전략이 필요하며, 이를 통해 카지노 입플의 임상 성공 가능성을 높일 수 있다"고 강조했다. 또한 "임상 시험 과정에서 동반 진단(companion diagnostics, CDx)을 적극적으로 활용하여, 적절한 환자를 정확히 선별하는 것이 필수적"이라고 덧붙였다.

마지막으로 그는 카지노 입플 개발자들이 앞으로 고려해야 할 전략을 정리했다. 그는 "바이오마커 기반 환자 선별을 최우선 과제로 삼아야 하며, 이를 통해 임상 성공 가능성을 높이고 승인 절차를 용이하게 할 수 있다"고 말했다. 또한 "동반 진단 개발을 병행하여 규제 승인 가능성을 극대화하고, 용량과 투여 일정을 신중하게 결정하여 충분한 임상 데이터를 확보해야 한다"고 강조했다. 그는 "새로운 링커 기술과 다중 페이로드 적용을 고려해 기존 한계를 극복해야 하며, 병용요법 연구를 조기에 시작해 단일요법보다 효과적인 치료 전략을 모색해야 한다"고 덧붙였다.

그는 발표를 마무리하며 "카지노 입플 개발은 단순한 기술적 진보가 아니라, 오랜 임상 경험과 시행착오를 통해 발전해온 분야다. 실패를 두려워하지 말고 지속적으로 새로운 접근법을 탐색해야 한다"고 강조했다. 이어 "카지노 입플 개발 과정에서 얻어진 교훈을 적극적으로 활용하고, 연구자들이 보다 혁신적인 방법을 모색해야 한다"고 조언했다.

이후 발표를 맡은 프로파운드바이오(ProfoundBio) 공동 창립자로리 타탈릭(Laurie Tatalick) 박사는 'Non-clinical Development of 카지노 입플'를 주제로 카지노 입플의 비임상 개발 과정에서 고려해야 할 요소들을 설명했다. 그는 신약 개발의 전 과정에 참여한 경험을 바탕으로, 카지노 입플의 독성 평가 및 안전성 확보를 위한 전략을 상세히 제시했다.

그는 발표를 시작하며, "카지노 입플의 비임상 개발은 독립적으로 진행되는 과정이 아니다. 이는 제조, 약동학, 약력학, 임상 개발팀과 긴밀하게 협력해야 하는 복합적인 과정이다"라고 강조했다. 또한, "비임상 연구에서 가장 중요한 것은 카지노 입플가 표적 항원에 선택적으로 작용하는지, 그리고 예상치 못한 독성이 발생할 가능성이 있는지 확인하는 것이다"라고 설명했다.

먼저 타깃 항원 선택과 종별 차이에 대한 고려가 필요하다고 강조했다. 그는 "타깃이 인체에서 어떻게 발현되는지, 정상 조직에서도 발현되는지 반드시 확인해야 한다. 원숭이나 설치류 등 동물 모델을 사용할 때도 인간과 동일한 발현 패턴을 보이는지 검토해야 한다"고 말했다. 또한, "표적 신호 경로를 고려해야 하며, EGFR과 같은 경우 타깃 자체의 생리학적 기능이 독성에 영향을 미칠 수 있다"고 덧붙였다.

항체와 링커 선택의 중요성도 강조됐다. 그는 "항체의 결합 친화도를 종별로 분석해야 하며, 특히 in vitro 실험에서 예상하지 못한 위험이 있는지 평가해야 한다"고 말했다. 이어서, "링커의 안정성이 카지노 입플의 독성과 직결된다. 링커가 지나치게 안정적이면 페이로드 방출이 원활하지 않아 치료 효과가 저하될 수 있고, 반대로 너무 불안정하면 전신 독성이 증가할 위험이 있다"고 설명했다. 그는 "카지노 입플의 성공은 링커 화학 최적화에 달려 있다. 어떤 링커를 사용할지, 링커의 안정성을 어떻게 조절할지에 대한 신중한 선택이 필요하다"고 말했다.

페이로드 선택에 대해서도 중요한 고려 사항을 언급했다. 그는 "페이로드의 독성이 높으면 치료 효과는 증가하지만, 정상 조직에도 영향을 미칠 위험이 있다. 특히 종양의 타깃 발현이 낮을 경우, 보다 강력한 페이로드를 사용해야 할 수도 있다"고 설명했다. 그러나 "강력한 페이로드는 독성 문제를 초래할 수 있으므로 신중하게 설계해야 한다"고 경고했다. 특히 "PBD 계열 페이로드는 강력한 항암 효과를 보이지만, 심각한 독성 문제를 동반할 수 있다"며, "이런 고효능 페이로드를 사용할 경우, 면밀한 독성 평가가 필수적이다"라고 말했다.

비카지노 입플 독성 평가에서 고려해야 할 요소로 그는 몇 가지 주요 사항을 제시했다. 그는 "항체-페이로드 접합체의 분해 위험성을 평가해야 하며, 혈청이나 혈장에서 페이로드가 어떻게 방출되는지 측정해야 한다"고 말했다. 또한, "종양에서만 페이로드가 방출되는지, 리소좀 내에서 분해되는지, 아니면 혈액 내에서 순환하며 방출될 가능성이 있는지도 분석해야 한다"고 강조했다.

카지노 입플의 전신 독성 문제도 중요한 주제였다. 그는 "카지노 입플는 특정 암세포를 표적화하도록 설계되었지만, 정상 조직에서도 일정 부분 작용할 가능성이 있다. 특히 면역 관련 기전이나 비표적 조직에서의 축적이 독성을 유발할 수 있다"고 지적했다. 이어서, "면역 관련 독성뿐만 아니라 골수독성, 신장 및 간 독성, 그리고 안구 독성 등 다양한 부작용을 고려해야 한다"고 설명했다.

그는 안구 독성을 특히 강조하며, "카지노 입플 개발 과정에서 안구 각막 손상 문제가 자주 발생하며, 이로 인해 시야 흐림 등의 부작용이 보고되고 있다"고 말했다. 또한, "분자가 특정 조직에 축적될 경우 피부에 색소 침착이 발생할 수도 있다"고 설명했다. "안구 독성을 평가할 때 원숭이 모델이 주로 사용되지만, 토끼 모델도 고려될 수 있다. 그러나 in vitro 실험만으로는 충분한 정보를 제공하기 어렵다"고 덧붙였다.

마지막으로 그는 카지노 입플의 임상 성공 가능성을 높이기 위해 "비임상 단계에서부터 종양 내 타깃 발현, 페이로드의 방출 메커니즘, 전신 독성 리스크를 철저히 분석해야 한다"고 강조했다. 그는 "링커, 페이로드, 항체 간의 균형을 맞추는 것이 가장 중요한 전략이며, 이를 위해 반복적인 최적화 과정이 필수적이다"라고 말했다. 또한, "임상 단계로 진입하기 전에 다양한 동물 모델을 활용한 PK(약동학) 및 PD(약력학) 분석을 통해, 치료 창을 최대한 확보하는 것이 필요하다"고 조언했다.

그는 발표를 마무리하며 "카지노 입플 개발은 매우 복잡한 과정이지만, 철저한 비임상 평가를 통해 성공 확률을 높일 수 있다. 연구자들은 링커와 페이로드 선택을 신중하게 검토하고, 예상치 못한 독성 문제를 사전에 해결해야 한다"고 강조했다.