분해하거나, 바로잡거나… 온라인 슬롯에 개입하는 두 가지 방식
에이비엘바이오는 자사의 뇌혈관장벽(BBB) 투과 플랫폼 'Grabody-B'를 영국 제약사 GSK에 기술이전했다고 7일 공시했습니다. 항체뿐 아니라 si온라인 슬롯, ASO(안티센스 올리고뉴클레오타이드) 등 다양한 모달리티에 Grabody-B를 활용할 수 있도록 한 점이 이번 계약의 핵심입니다.
그렇다면 ASO는 무엇을 의미할까요? 단백질을 만드는 과정을 직접 겨냥하지 않고, 그 앞단계인 온라인 슬롯에 개입해 질병의 원인을 차단하거나 되돌리는 기술입니다. 눈에 띄는 자극 없이 조용하게 작동하지만, 그 작용은 근본적입니다. 최근 유전질환, 신경계 질환 등 다양한 영역에서 ASO 기반 치료제가 임상에 진입하고 있으며글로벌 제약사들도 이 기술의 가능성을 주목하고 있습니다.
모든 단백질은 DNA라는 설계도에서 시작됩니다. DNA가 직접 단백질을 만드는 것은 아니며먼저 온라인 슬롯라는 복사본이 만들어진 뒤, 이 온라인 슬롯를 읽어 단백질이 합성됩니다. 이때 온라인 슬롯는 그대로 번역되지 않고, '엑손(exon)'이라는 중요한 정보 조각들과 '인트론(intron)'이라는 불필요한 영역이 섞인 형태로 존재하며, 단백질로 번역되기 전 반드시 가공 과정을 거쳐야 합니다. 이 과정을 '스플라이싱(splicing)'이라고 부릅니다.
스플라이싱은 필요한 엑손만 골라 이어붙이는 작업입니다. 그러나 이 과정에서 오류가 발생하면 단백질이 비정상적으로 생성되거나, 아예 만들어지지 않을 수 있습니다. 이처럼 스플라이싱은 단백질의 품질과 기능에 큰 영향을 미치기 때문에, 이 단계에 개입하는 조절형 치료제는 단백질 생성을 정밀하게 조절할 수 있는 수단이 됩니다.
ASO는 온라인 슬롯 단계에 결합해 특정 유전자 발현을 조절합니다. 그 작용 방식은 크게 두 가지로 나뉩니다. 하나는 분해형 ASO입니다. 이 방식은 온라인 슬롯에 상보적인 ASO가 결합한 뒤, 세포 내 온라인 슬롯se H라는 효소를 불러들여 온라인 슬롯를 절단하는 방식으로 작용합니다. 해당 m온라인 슬롯가 제거되면단백질이 번역되지 않게 되므로 유전자 발현 자체가 차단됩니다. 이는 단백질 자체를 억제하는 것이 아니라, 그 이전 단계인 온라인 슬롯를 없애는 방식입니다.
이 방식은 특히 과발현된 단백질을 억제하거나, 유해한 유전자의 발현을 차단하는 데 효과적입니다. 예를 들어 가족성 고콜레스테롤혈증 치료제로 승인됐던 '카이남로(성분명미포머센)'는 ApoB 유전자의 m온라인 슬롯를 제거해 단백질 생성을 억제하는 대표적인 분해형 ASO입니다. 최근에는 GalNAc 기반의 간 특이적 전달 시스템이 함께 사용되며, 간질환과 대사질환 영역에서 다양한 분해형 ASO 치료제가 임상에 진하고 있습니다.
다른 하나는 조절형 ASO, 즉 온라인 슬롯 스플라이싱을 조절하는 방식입니다. 이 접근은 온라인 슬롯를 없애는 것이 아니라, 온라인 슬롯의 편집 과정을 바꾸어 정상적인 단백질을 다시 만들 수 있도록 유도합니다. 대표적인 예가 바이오젠의 척수성 근위축증(Spinal Muscular Atrophy, SMA) 치료제 '스핀라자(성분명뉴시너센)'입니다.
SMA는 운동신경세포가 점차 소실되는 희귀 유전질환입니다. 이 질환의 핵심은 SMN(Survival of Motor Neuron) 단백질 부족에 있습니다. 정상인은 SMN1 유전자로부터 SMN 단백질을 안정적으로 생산할 수 있지만, SMA 환자는 이 유전자가 유전적으로 결실돼있습니다. 대신 사람은 유사한 기능을 가진 SMN2 유전자를 보유하고 있지만, 이 유전자는 스플라이싱 오류 때문에 거의 정상 단백질을 만들어내지 못합니다.
SMN2의 문제는 정확히 '엑손 7'이라는 중요한 조각을 자주 빠뜨린다는 점입니다. 이로 인해 엑손 6과 엑손 8만 연결된 상태로 m온라인 슬롯가 생성되며, 결과적으로 비정상적이거나 기능이 떨어지는 단백질만 만들어 집니다. SMA 환자에게 이 문제가 반복되면, 점차 운동신경세포가 사멸하게 됩니다.
스핀라자는 이 스플라이싱 오류를 교정하는 역할을 합니다. 이 약물은 SMN2 유전자의 pre-m온라인 슬롯 상에서 엑손 7 인근의 인트론 내 특정 억제 부위(ISS-N1)에 결합합니다. 이 부위는 평소 엑손 7의 스킵을 유도하는 스플라이싱 억제 단백질(hnRNP 등)이 작용하는 자리인데, 스핀라자가 이 위치에 먼저 결합하면 억제 인자들이 접근하지 못하게 됩니다.
그 결과SMN2 전사체는 엑손 7을 포함한 정상적인 스플라이싱 경로를 따르게 되며, 그에 따라 기능성 SMN 단백질이 회복됩니다. 중요한 점은이 과정에서 온라인 슬롯는 절단되거나 제거되지 않는다는 점입니다. 스핀라자는 온라인 슬롯의 존재를 유지한 채, 그것의 '편집 방식'을 바꾸는 정밀 조절 기전을 갖고 있습니다.
이 약물은 척수강 내 직접 투여(intrathecal injection) 방식을 사용해 중추신경계로 약물을 전달합니다. 이처럼 조절형 ASO는 투여 경로, 작용 위치, 작용 기전에서 모두 분해형 ASO와 다른 전략을 취합니다. 단백질을 회복시키는 방식으로 온라인 슬롯를 다룬다는 점에서, 스핀라자는 유전자 편집 치료제와는 또 다른 정밀성을 보여주고 있습니다.