바카라 히트뉴스

항체(antibody)는 항원에 대한 강한 결합 친화력(Binding affinity)과 높은 결합 특이성(Binding specificity)을 지니고 있지만 약효가 제한적이다. 타깃에 정확히 도달하는 항체에다 대포가 뿜어내는 폭탄(payload)을 실어 목표인 암세포만 제거하는 항암제가 항체-약물 접합체(antibody-drug conjugate, 바카라)이다. 항체와 약물을 연결하는 링커(linker)까지 합치면 바카라는 3 가지 핵심 요소로 구성된다.

왜 바카라가 글로벌 제약바이오의 가장 뜨거운 감자가 되었나? 바카라 콘셉트가 미국 식품의약국(FDA) 사용허가 나온지 20년이 지난 2019년부터 봇물이 터졌다. 집중적인 관심의 시작은 아스트라제네카(AZ)가 다이이찌산코(DS)의 허셉틴 바카라 치료제 'DS-8201'에 7조 8000억 원을 투자하기로 한 발표이다. FDA가 여러차례 치료에 실패한 전력이 있는 전이성 유방암 치료에 사용할 수 있는 '엔허투(Enhertu, fam-trastuzumab deruxtecan-nxki)'를 2020년 12월 20일 예상보다 두 달 빠르게 허가해 줬다.

이 FDA 허가로 인해 바카라 기술에 다시 글로벌 제약사 관심이 쏠리고 있다. 2024년 1월 기준 FDA가 승인한 바카라는 총 13개이다. 더해서 여러개가 허가를 위한 임상을 진행중이다. 지난 20여년간의 시행착오와 도전을 통해 쌓인 지식과 툴박스(toolbox)들이 다양한 길을 열었기에 바카라가 이제 항암제의 주 대포가 된 것이다.

'엔허투' 다음 글로벌 제약사 바카라 경쟁은 어느 타깃일까? 'Trop-2, Trophoblast cell surface antigen 2'는 삼중 음성 유방암(TNBC)을 포함해 비소세포폐암(NSCLC), 방광암 등 다양한 암세포 표면에서 과발현되는 단백질이다. Trop-2는 줄기세포와 유사한 특성을 가지며 세포 성장, 변형, 재생 및 증식을 조절하기에 Trop-2의 과발현이 종양 진행으로 이어질 수 있는 이유이다. 'Trop-2 바카라'는 항체가 세포 표면에 발현된 Trop-2에 결합하면서 세포 내로 이동한 후 세포 내에서 세포 분열을 억제하는 약물을 방출해 암세포를 죽인다.

미국 벤처사인 '이뮤노메딕스(Immunomedics)'의 'Trop-2 바카라'인 '트로델비, Trodelvy'가 2020년 4월 치료 경험이 있는 TNBC 환자들의 치료제로 FDA의 승인을 받아 선두주자로 치고 나갔다. 직후 9월에 렘데시비르(Remdesivir)로 유명한 길리어드(Gilead)가 '이뮤노메딕스'를 210억달러(24조9000억원)에 인수하였다. 이 합병은 TNBC 치료제 '트로델비'를 사버린 것이다.

'트로델비'의 새로운 경쟁 상대가 나타났다. 2020년 7월 AZ가 또다시 DS의 'Trop-2 바카라'인 'Datopotamab deruxtecan (Dato-DXd; DS-1062)'에 최대 60억 달러를 과감하게 베팅했다. 항암제의 강자 AZ는 아마도 'Trop-2 바카라'에서 'Dato-DXd'가 '트로델비'보다 'best-in-class' 잠재력을 지녔다고 판단한 것 같다. 물론 비교 임상의 결과가 답을 알려주지만 폭탄이 같은 'Topoisomerase 저해제'라도 'DXd'가 'SN-38'보다 더 좋은 폭탄이라 예측한 것 같다.

AZ가 분석한 'DXd'와 'SN-38'의 차이점은 무엇인가? 'SN-38'은 Irrinotecan이 'Carboxylesterase 2'에 의해 잘려진 대사체이다. 그러기에 대부분의 암환자들에게 노출 경험이 있다. 반면에 DXd는 새로운 'Topoisomerase 저해제' 'Exatecan'이기에 기존 암환자들에게 노출된 적이 없다. 무엇보다 DXd가 supercoiled DNA를 풀어주는 반응(DNA relaxation assay)바카라 'SN-38'보다 10배나 더 효과가 높게 나타난다. 거기에 더해 solubility가 좋고 반감기가 짧기에 안전성이 우수한 폭탄의 성능을 지녔다.

'트로델비'와 'Dato-DXd'는 현재 여러 암종을 대상으로 임상2상 및 3상을 진행 중이다. 지난 1월 22일 '트로델비'의 임상 3상 결과가 발표되었다. 'Evoke-01 연구'바카라 '트로델비'는 이전에 치료받은 전이성 비소세포폐암(NSCLC) 환자바카라 화학요법인 도세탁셀과 대조했을 때 전체 생존율의 종말점을 아쉽게도 충족하지 못했다. 길리어드는 이 환자들에 대한 약물의 "역할을 더 깊이 이해"하기 위해 "잠재적인 경로"를 탐색할 것이라고 말했다. 임상시험의 전체 수치는 즉시 공개되지 않았지만 회사는 규제 당국과 임상시험에 대해 논의할 계획이며 데이터는 다가오는 의료 회의(medical meeting)바카라 발표될 것이라고 말했다. 그러나 월요일 오전(현지 시간) 길리어드 주가가 10% 가까이 하락하면서 시장은 이 소식에 좋은 반응을 보이지 않았다.

더 센 강자가 대한민국에서 나타났다. 레고켐바이오(LCB)는 지난 12월 22일 J&J의 자회사인 얀센(Janssen)에 'Trop-2 바카라, LCB84'의 개발 및 상용화에 대한 기술이전(L/O) 계약을 했다고 발표했다. 거래 규모는 총 17억2250만달러(약 2조2400억원)에 달한다. 너무 힘든 바이오업계가 받은 성탄축하 선물이다.

얀센이 바카라 파이프라인 확보를 위해 토종 LCB의 'Trop-2 바카라'를 택한 이유는 무엇일까? LCB84는 지난 2021년 이탈리아 'Mediterranea Theranostic'에서 도입한 'Trop-2 표적 항체, Hu2G10'에 'payload'로 강력한 'MMAE'를 붙인 바카라이다.
LCB는 왜 이 항체를 도입하였나? 이 항체, Hu2G10는 꽤 독특하다. '트로델비'에 사용된 항체(RS7)를 포함하여 최근 Merck가 중국 Kelun바카라 도입한 'sacituzumab tirumotecan(MK-2870)'까지 상당수 Trop-2 항체는 N-말단의 'Cystein-poor domain(D146-L274)'에 결합한다[그림 A].

반면, Hu2G10은 ADAM10에 의해 잘려진 Trop-2(R87-T88)에 선택적 결합하고[그림 B의 빨간 역 삼각형] 이는 상대적으로 종양 선택성을 향상시킨다. 결과적으로 치료지수(therapeutic index, TI)' 향상으로 이어질 수 있다. 'Mediterranea Theranostic'의 전임상 연구바카라는 'cleaved Trop-2'에 대한 affinity가 '트로델비' 대비 1,000배, wtTrop-2 대비 10,000배 높다고 보고하였다.

지난해 3월 영국에서 열렸던 'WORLD 바카라 London 2023'에서 LCB가 공개한 자료에 따르면, LCB84는 전임상에서 '트로델비', 'Dato-DXd'보다 적은 용량으로 높은 효능과 낮은 부작용을 보이며 'Best-in-class' 약물이 될 가능성이 높다는 평가를 받았다. '트로델비'와 'Dato-DXd'의 '최소유효량(MED)'이 각각 100㎎/㎏과 10㎎/㎏을 기록한데 비해 LCB84는 2㎎/㎏ 만으로 효능을 보였다. 다른 'Trop-2 바카라'와 비교해서 'LCB84'는 계열 내 최고 수준의 'TI'를 보였으며 표적 관련 독성이 가장 적었다.

앞으로 진행될 비교 임상에서 나타날 정답이 전임상 자료와 똑같으면 J&J(얀센)의 'betting'이 AZ를 누를 것이다. 글로벌 'Trop-2 바카라 경쟁'의 승자는 대한민국에서 만든 제품일 것이다.